Действие на организм высокой температуры окружающей среды приводит к возникновению гипоксии, которая рассматривается как один из универсальных регуляторов энергетических процессов и, вместе с тем, является важной причиной нарушения метаболизма клеток. Выраженность гипоксии определяется степенью вовлечения различных функциональных систем, и множественностью лимитирующих эти системы участков (N. Gоdа еt а1., 1996; J. Маrshall, 1998; J. Маrshall, W. Davies, 1999). Независимо от вида гипоксии в основе характерных для нее нарушений лежит угнетение процессов окислительного фосфорилирования в митохондриях. В условиях выраженной недостаточности кислорода, как акцептора электронов, компоненты окислительной цепи восстанавливаются и могут передавать электроны непосредственно на кислород или на низкомолекулярные посредники, инициирующие генерацию свободных радикалов. Мишенями последних становятся нуклеиновые кислоты, структурные белки, белки-ферменты.

Окислительная цепь митохондрий - это не только источник макроэргических соединений, но и мощный регулятор кислородзависимых свободно-радикальных процессов в клетке. Ее работа сопровождается как основным «четырехэлектронным» восстановлением кислорода (при его достаточно высоком парциальном давлении кислорода), так и образованием свободных радикалов кислорода (при ограничении участия кислорода в работе окислительной цепи). Учитывая это, поддержание оптимального функционального состояния митохондрий в условиях низкого парциального давления кислорода может быть одним из ведущих механизмов коррекции энергообеспечения (V.P. Skulachev, 1996).

Следствием взаимодействия молекулярного кислорода с восстановительными эквивалентами клетки (ФАДН₂, КоQН₂) является неферментативный одно- и двухэлектронный перенос с образованием свободных радикалов. Свободно-радикальный баланс клеток и тканей обеспечивается соотношением интенсивности генерации активных метаболитов кислорода (АМК) и скорости их элиминации. Cдвиг баланса в сторону избыточной генерации свободных радикалов и/или дефицита антиоксидантных систем сопровождает любые формы гипоксических состояний. Образование значительных количеств АМК является следствием утечки электронов на кислород в окислительной цепи митохондрий на уровне флавопротеидов и особенно коэнзима Q. Поскольку преобладающее количество кислорода (85-95%), поступающего в клетки, потребляется митохондриями, активность их окислительных цепей определяет содержание кислорода в клетках и, соответственно, скорость образования АМК. В состоянии покоя в клетках при низкой скорости переноса электронов в окислительной цепи концентрация кислорода в клетках и уровень восстановленных флавопротеидов и коэнзима Q увеличивается. Эти два обстоятельства способствуют увеличению скорости образования АМК (Б.Н. Лю, 2002). Следствием гипоксии может стать повреждение мембранного аппарата клеток внутренних органов, в первую очередь, гепатоцитов.

Структурно-функциональные нарушения клеток печени часто приводят к изменениям процессов энергетического и пластического обеспечения других органов и систем организмам. Исход адаптивно-компенсаторных процессов в организме в значительной степени зависит от надежности функциональных систем печени, как детоксицирующих, так и синтетических. Массивная потеря гепатоцитов, которые в норме практически не пролиферируют (находятся в G₀-фазе клеточного цикла), но характеризуются высокой способностью к пролиферации и клональному росту в условиях длительно или сильнодействующих повреждающих факторов, может приводить к развитию печеночной недостаточности (П.В. Дунаев и др., 1998; О.П. Молодых и др., 2000). В первые часы после кратковременного действия высокой температуры в печени крыс значительно снижается потребление О₂. Это позволяет говорить о нарушениях в работе дыхательной цепи митохондрий (Е.Б. Инжеваткин и др., 2000). Такие нарушения могут быть связаны с активацией ПОЛ митохондриальных мембран и с инактивацией ферментных компонентов дыхательной цепи. Очевидно, что при этом в клетке возникает дефицит АТФ, который затрудняет реализацию энергозависимых цитопротекторных механизмов, например, связанных с синтезом и функционированием белков теплового шока.

Действие на организм крыс умеренно высокой температуры (37-38^оС), митохондрии печени не влияет на скорость синтеза АТФ (К.Т. Алматов и др., 1994). При более высокой температуре (41-42°С) снижается эффективность синтеза АТФ, увеличивается чувствительность фосфолипидов и белков, входящих в состав полиферментных систем дыхательной цепи митохондрий, к действию фосфолипаз и протеаз. Главным фактором, определяющим структурную организацию и функциональное состояние мембран митохондрий, является их фосфолипидный состав. Можно думать, что изменение содержания индивидуальных липидов и их лизосоединений в митохондриях печени при тепловых воздействиях является существенным фактором нарушения окислительного фосфорилирования активности полиферментных систем дыхательной цепи митохондрий.

Содержание фосфолипидов мембран митохондрий печени крыс, подвергнутых действию умеренно высокой температуры (37°С в течение 2 часов) существенно отличается от контроля. Наблюдается уменьшение содержания фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилинозита и повышение других фракций фосфолипидов и лизофосфолипидов. Эти изменения усиливаются с увеличением температуры и длительности теплового воздействия. При гипертермии изменения содержания фосфолипидов митохондрий, вероятно, являются следствием разрушения фосфолипидов под влиянием эндогенных фосфолипаз и нарушения восполнения фосфолипидного компонента мембран митохондрий.

В условиях мягкого теплового воздействия (36-37°С) наблюдается нерезко выраженное повышение каталитической активности фосфолипазы А₂ и лизофосфолипазы А₁ митохондрий печени крыс. Более жесткое тепловое воздействие (41-43°С) приводит к значительному повышению активности фосфолипазы А₂ при относительно низкой активности лизофосфолипазы А₁ мембран митохондрий. Следствием этого является накопление лизоформ фосфолипидов, приводящие к нарушению функции митохондрий печени.

У лиц с высокой тепловой чувствительностью выраженность снижения содержания восстановленного глутатиона, увеличение активности глутатионпероксидазы была меньшей, а степень ингибирования глутатион-S-трансферазы большей, чем у лиц с низкой термочувствительностью.

Восстановленный глутатион обратимо окисляется в глутатионпероксидазной реакции, а также необратимо конъюгирует с продуктами ПОЛ в глутатион-S-трансферазной реакции. Неблагоприятным фактором при гипертермии является устойчивое снижение активности глутатион-S-трансферазы. Глутатион-S-трансфераза - фермент с довольно низкой каталитической активностью и может ингибироваться даже субстратами окисления при недостатке восстановленного глутатиона. Всё это свидетельствует о выраженности метаболических потоков пре­вращения восстановленного глутатиона у лиц с разной реакцией на перегревание организма. На первых стадиях острого перегревания человека характерной реакцией организма является активация протеолиза. При действии высокой температуры на организм человека наблюдается достоверное снижение концентрации общего белка сыворотки крови, причем у лиц с высокой и средней устойчивостью к гипертермии это уменьшение было выражено сильнее, чем у испытуемых с низкой тепловой резистентностью. При достаточно сильном тепловом воздействии имеет место усиление катаболизма белков. Из продуктов белкового обмена в большей степени изменялась концентрация креатинина в крови. Характерное для всех испытуемых увеличение содержания в моче мочевины и общего азота в максимальной степени проявлялось у лиц со сниженной тепловой резистентностью (Л.И. Андреева и др., 1999). Отмеченные изменения нельзя объяснить только изменением объема циркулирующей крови, возникающей при гипертермии. Активность щелочной фосфатазы при гипертермии увеличивалась в крови всех испытуемых. Щелочная фосфатаза рассматривается в качестве маркер­ного фермента цитоплазматических мембран и повышение ее концентрации отражает функциональные и структурные перестройки мембранного аппарата. Одним из основных по значимости показателей функционального состояния в условиях интенсивного теплового воздействия является содержание сывороточных трансаминаз. Повышение уровня аминотрансфераз во внутренней среде организма характерно для деструктивных процессов в клетках внутренних органов (печень, почки), богатых этими ферментами. Активация синтеза аминотрансфераз, способствует стимуляции глюконеогенеза. Последнее приводит к перераспределению энергетических ресурсов организма в интересах систем, ответственных за компенсаторно-приспособительные реакции. После перегревания выявлено достоверное снижение общего числа эритроцитов, гемоглобина и цветного показателя периферической крови. При гипертермии повышается уровень бифосфоглицерата (БФГ) в эритроцитах. Это обусловливает снижение сродства гемоглобина к кислороду и повышение оксигенации тканей. По-видимому, регулятором содержания БФГ в эритроцитах при экстремальных состояниях являются изменение рН крови, темпа гликолиза, количества АТФ. БФГ оказывает прямое влияние на обмен углеводов в эритроцитах, величину внутриэритроцитарной рН, содержание в клетках глюкозы, а также косвенное влияние на метаболические превращения глутатиона в эритроците. БФГ обладает также эритропоэтической активностью. Уже в ранние сроки после стресс-воздействия (кровопотеря, тепловое воздействие) отмечается сдвиг дифференциальной кривой распределения эритроцитов по стойкости влево, свидетельствующий о снижении их резистентности и о повышении гемолиза. Считается, что после стрессвоздействия увеличивается количество старых эритроцитов, уменьшается продолжительность их жизни и снижается резистентность. Разные по возрасту популяции эритроцитов имеют свои метаболические особенности и неодинаково вовлекаются в реакцию на стресс. Этим можно объяснить пестроту и неоднозначность выявляемых изменений метаболизма эритроцитов при разных видах стрессорного воздействия. Разная резистентность старых и молодых эритроцитов сочетается с различным соотношением пентозного и гликолитического пути обмена глюкозы. Для молодых клеток характерно преимущественное (75%) окисление глюкозы по апотомическому пути и только 25% глюкозы утилизируется в процессе гликолиза. Старые эритроциты метаболизируют 89% глюкозы по пути гликолиза и лишь 11%- по пентозофосфатному пути. В ретикулоцитах, в отличие от эритроцитов, активен цикл трикарбоновых кислот. При тепловом шоке обменные нарушения в молодых эритроцитах и старых клеточных популяциях имеют значительные различия. В старых клетках обнаружен метаболический ацидоз, сильнее, чем в молодых, снижено количество БФГ, АТФ, АДФ, коэффициент лактат/пируват повышен до 140%. В противоположность этому в ретикулоцитах не выявлено повышение коэффициента лактат/пируват, отмечен рост уровня БФГ.